एनआईएच शोधकर्ताओं ने ट्विंकल प्रोटीन की त्रि-आयामी संरचना विकसित की

एनआईएच शोधकर्ताओं ने ट्विंकल प्रोटीन की त्रि-आयामी संरचना विकसित की

नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ हेल्थ के शोधकर्ताओं ने एक त्रि-आयामी संरचना विकसित की है जो उन्हें यह देखने की अनुमति देती है कि ट्विंकल प्रोटीन पर रोग उत्परिवर्तन कैसे और कहां माइटोकॉन्ड्रियल बीमारियों का कारण बन सकता है। प्रोटीन हमारे शरीर को भोजन से परिवर्तित ऊर्जा का उपयोग करने में मदद करने में शामिल है। इस 3डी संरचना के विकास से पहले, शोधकर्ताओं के पास केवल मॉडल थे और यह निर्धारित करने में असमर्थ थे कि ये उत्परिवर्तन बीमारी में कैसे योगदान करते हैं। माइटोकॉन्ड्रियल रोग विरासत में मिली स्थितियों का एक समूह है जो 5,000 लोगों में से 1 को प्रभावित करता है और बहुत कम उपचार होता है।

पहली बार, हम उन उत्परिवर्तनों को मैप कर सकते हैं जो इन विनाशकारी बीमारियों का कारण बन रहे हैं। चिकित्सक अब देख सकते हैं कि ये उत्परिवर्तन कहां हैं और इस जानकारी का उपयोग कारणों को इंगित करने और परिवारों को विकल्प चुनने में मदद करने के लिए कर सकते हैं, जिसमें अधिक बच्चे पैदा करने के निर्णय भी शामिल हैं।”


अमांडा ए। रिक्सियो, पीएचडी, प्रमुख लेखक, राष्ट्रीय पर्यावरण स्वास्थ्य विज्ञान संस्थान (एनआईईएचएस) माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए प्रतिकृति समूह में शोधकर्ता

नए निष्कर्ष उन रोगियों के लिए लक्षित उपचार विकसित करने के लिए विशेष रूप से प्रासंगिक होंगे जो माइटोकॉन्ड्रियल बीमारियों से पीड़ित हैं जैसे कि प्रगतिशील बाहरी नेत्र रोग, एक ऐसी स्थिति जो आंख और पलक आंदोलन में शामिल मांसपेशियों के कार्यों को नुकसान पहुंचा सकती है; पेरौल्ट सिंड्रोम, एक दुर्लभ अनुवांशिक विकार जो सुनवाई हानि का कारण बन सकता है; शिशु-शुरुआत स्पिनोसेरेबेलर गतिभंग, एक वंशानुगत तंत्रिका संबंधी विकार; और हेपेटोसेरेब्रल माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए (एमटीडीएनए) रिक्तीकरण सिंड्रोम, एक वंशानुगत बीमारी जो शैशवावस्था के दौरान यकृत की विफलता और तंत्रिका संबंधी जटिलताओं को जन्म दे सकती है।

प्रोसीडिंग्स ऑफ द नेशनल एकेडमी ऑफ साइंसेज में दिखाई देने वाला पेपर दिखाता है कि कैसे एनआईईएचएस शोधकर्ता ट्विंकल हेलीकॉप्टर में नैदानिक ​​​​रूप से प्रासंगिक रूपों को सटीक रूप से मैप करने वाले पहले व्यक्ति थे, एंजाइम जो माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए डबल हेलिक्स को खोलता है। ट्विंकल संरचना और सभी निर्देशांक अब खुले डेटा प्रोटीन डेटा बैंक में उपलब्ध हैं जो सभी शोधकर्ताओं के लिए स्वतंत्र रूप से उपलब्ध है।

“ट्विंकल की संरचना ने कई वर्षों तक शोधकर्ताओं को हटा दिया है। इसके साथ काम करना बहुत मुश्किल प्रोटीन है,” विलियम सी। कोपलैंड, पीएचडी, जो माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए प्रतिकृति समूह का नेतृत्व करते हैं और कागज पर संबंधित लेखक हैं। “प्रोटीन को स्थिर करके और दुनिया में सबसे अच्छे उपकरण का उपयोग करके हम मानव माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए प्रतिकृति के लिए आखिरी लापता टुकड़ा बनाने में सक्षम थे।”

शोधकर्ताओं ने क्रायो-इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी (क्रायोईएम) का इस्तेमाल किया, जिसने उन्हें प्रोटीन के अंदर और सैकड़ों अमीनो एसिड या अवशेषों की जटिल संरचनाओं और वे कैसे बातचीत करते हैं, यह देखने की अनुमति दी।

माइटोकॉन्ड्रिया, जो ऊर्जा उत्पादन के लिए जिम्मेदार हैं, विशेष रूप से उत्परिवर्तन के प्रति संवेदनशील हैं। mtDNA म्यूटेशन सेल के लिए कुशलता से ऊर्जा उत्पन्न करने की उनकी क्षमता को बाधित कर सकते हैं। कोशिकाओं में अन्य विशिष्ट संरचनाओं के विपरीत, माइटोकॉन्ड्रिया का अपना डीएनए होता है। एक कोशिका के केंद्रक में प्रत्येक गुणसूत्र की दो प्रतियां होती हैं, हालांकि माइटोकॉन्ड्रिया में एमटीडीएनए की हजारों प्रतियां हो सकती हैं। माइटोकॉन्ड्रियल गुणसूत्रों की अधिक संख्या होने से कोशिका को कुछ उत्परिवर्तन को सहन करने की अनुमति मिलती है, लेकिन बहुत अधिक उत्परिवर्तित प्रतियों के संचय से माइटोकॉन्ड्रियल रोग होता है।

अध्ययन करने के लिए, शोधकर्ताओं ने संरचना को हल करने के लिए एक नैदानिक ​​​​म्यूटेशन, W315L का उपयोग किया, जो प्रगतिशील बाहरी नेत्र रोग का कारण बनता है। क्रायोईएम का उपयोग करके, वे विभिन्न झुकावों में दिखाई देने वाले हजारों प्रोटीन कणों का निरीक्षण करने में सक्षम थे। अंतिम संरचना एक बहु-प्रोटीन परिपत्र व्यवस्था दिखाती है। उन्होंने संरचना को सत्यापित करने के लिए मास स्पेक्ट्रोमेट्री का भी उपयोग किया और फिर यह समझने के लिए कंप्यूटर सिमुलेशन किया कि उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप बीमारी क्यों होती है।

ट्विंकल के भीतर, वे 25 रोग पैदा करने वाले म्यूटेशन को मैप करने में सक्षम थे। उन्होंने पाया कि इनमें से कई रोग उत्परिवर्तन दो प्रोटीन सबयूनिट्स के जंक्शन पर सही मैप करते हैं, यह सुझाव देते हुए कि इस क्षेत्र में उत्परिवर्तन कमजोर हो जाएगा कि सब यूनिट कैसे बातचीत करते हैं और हेलीकेस को कार्य करने में असमर्थ बनाते हैं।

“ट्विंकल की व्यवस्था एक पहेली की तरह है। एक नैदानिक ​​​​म्यूटेशन ट्विंकल टुकड़ों के आकार को बदल सकता है, और वे अब इच्छित कार्य को पूरा करने के लिए ठीक से फिट नहीं हो सकते हैं,” रिकियो ने समझाया।

एक लेखक और एनआईईएचएस शोधकर्ता मैथ्यू जे लॉन्गली ने कहा, “डॉ रिकियो और टीम के काम के बारे में इतना सुंदर क्या है कि संरचना आपको इनमें से कई रोग उत्परिवर्तनों को एक ही स्थान पर इकट्ठा करने की अनुमति देती है।” “एक पेपर को देखना बहुत असामान्य है जो इतने सारे नैदानिक ​​​​म्यूटेशन बताता है। इस काम के लिए धन्यवाद, हम जानकारी रखने के करीब एक कदम हैं जिसका उपयोग इन कमजोर करने वाली बीमारियों के उपचार के लिए किया जा सकता है।”

स्रोत:

राष्ट्रीय स्वास्थ्य संस्थान

जर्नल संदर्भ:

रिकसिओ, ए.ए और अन्य। (2022) माइटोकॉन्ड्रियल बीमारी में मानव ट्विंकल हेलीकॉप्टर की संरचनात्मक अंतर्दृष्टि और लक्षण वर्णन। पीएनएएस। doi.org/10.1073/pnas.2207459119।

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