अल्जाइमर रोग में ताऊ की उलझी भूमिका

अल्जाइमर रोग में ताऊ की उलझी भूमिका

हाइलाइट

  • एक नए अध्ययन से पता चला है कि कैसे ताऊ – एक सूक्ष्मनलिका-बाध्यकारी प्रोटीन जिसे अल्जाइमर रोग में फंसाया जाता है – चूहों के दिमाग में सिनेप्स में संचरण को कमजोर करता है
  • जब प्रीसिनेप्टिक टर्मिनलों में इंजेक्ट किया जाता है, तो ताऊ कई नए सूक्ष्मनलिकाएं को इकट्ठा करने का कारण बनता है
  • नए इकट्ठे सूक्ष्मनलिकाएं की अधिकता एंडोसाइटोसिस को बाधित करती है – एक महत्वपूर्ण प्रक्रिया जहां संचरण के लिए आवश्यक सिनैप्टिक पुटिकाओं में सुधार किया जाता है
  • एंडोसाइटोसिस पर अवरोध इसलिए होता है क्योंकि डायनामिन, एंडोसाइटोसिस में एक महत्वपूर्ण भूमिका वाला प्रोटीन, अतिरिक्त सूक्ष्मनलिकाएं से बांधता है और कार्य नहीं कर सकता है
  • अध्ययन से यह भी पता चला है कि एक छोटा पेप्टाइड, जिसे PHDP5 कहा जाता है, अल्जाइमर के इलाज के लिए एक संभावित नया उपकरण हो सकता है क्योंकि यह सूक्ष्मनलिकाएं के लिए डायनामिन बंधन को रोकता है, सिनेप्स में संचरण को लगभग सामान्य स्तर पर वापस लाता है।

प्रेस विज्ञप्ति

अल्जाइमर रोग एक मस्तिष्क विकार है जो न्यूरॉन्स को मरने का कारण बनता है, धीरे-धीरे स्मृति और सोच कौशल को नष्ट कर देता है। यह दुनिया भर में अनुमानित 50 मिलियन लोगों को प्रभावित करने वाला सबसे आम प्रकार का मनोभ्रंश है, और यह जापान के अति-वृद्ध समाज के लिए विशेष रूप से गंभीर मुद्दा है। इसकी व्यापकता के बावजूद, कारणों को कम समझा जाता है और उपचार के विकल्प सीमित हैं।

अब, जापान में वैज्ञानिकों की एक टीम ने खुलासा किया है कि कैसे अतिरिक्त ताऊ – अल्जाइमर रोग में निहित एक प्रमुख प्रोटीन – चूहों के दिमाग में न्यूरॉन्स के बीच संकेतन को बाधित करता है। हाल ही में ईलाइफ में प्रकाशित अध्ययन, लक्षणों के इलाज के लिए नए रास्ते खोल सकता है और यहां तक ​​कि अल्जाइमर रोग और अन्य न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों की प्रगति को रोक सकता है।

ताऊ न्यूरॉन्स में उत्पन्न होता है, जहां यह सूक्ष्मनलिकाएं – लंबे, पतले तंतु जो कोशिका संरचना को बनाए रखते हैं और कोशिका के भीतर परिवहन के लिए मार्ग प्रदान करते हैं, के संयोजन को बांधते हैं और बढ़ावा देते हैं। ताऊ आमतौर पर या तो इस बाध्य अवस्था में मौजूद होता है, या यह उस तरल में घुल जाता है जो कोशिका को भरता है।

हालांकि, कुछ न्यूरोलॉजिकल विकारों में, सबसे प्रसिद्ध अल्जाइमर रोग में, मस्तिष्क के कुछ क्षेत्रों में घुलनशील ताऊ का स्तर बहुत अधिक हो जाता है, और यह न्यूरोफिब्रिलरी टेंगल्स नामक अघुलनशील संरचनाओं में एकत्रित हो जाता है।

अध्ययन के वरिष्ठ लेखक प्रोफेसर टोमोयुकी ताकाहाशी ने कहा, “बहुत से वैज्ञानिक इन दृश्यमान न्यूरोफिब्रिलरी टंगल्स के प्रभाव पर ध्यान केंद्रित करते हैं जो अल्जाइमर की पहचान हैं, लेकिन वास्तव में, यह घुलनशील ताऊ के अदृश्य स्तर हैं जो संज्ञानात्मक गिरावट के साथ सबसे निकटता से संबंधित हैं।” , और OIST में सेल्युलर और मॉलिक्यूलर सिनैप्टिक फंक्शन यूनिट के प्रमुख।

शोध दस साल पहले शुरू हुआ था, जब उनकी टीम ने हेल्ड के कैलिक्स में सिग्नल ट्रांसमिशन पर घुलनशील ताऊ के उच्च स्तर के प्रभाव को देखा – स्तनधारी दिमाग में सबसे बड़ा सिनैप्स। Synapses वे स्थान हैं जहां दो न्यूरॉन्स संपर्क करते हैं और संवाद करते हैं। जब एक प्रीसानेप्टिक न्यूरॉन के अंत में एक विद्युत संकेत आता है, तो रासायनिक संदेशवाहक, जिन्हें न्यूरोट्रांसमीटर के रूप में जाना जाता है, को झिल्ली ‘पैकेट’ से छोड़ दिया जाता है जिसे वेसिकल्स कहा जाता है जो न्यूरॉन्स के बीच की खाई में होता है। जब न्यूरोट्रांसमीटर पोस्टसिनेप्टिक न्यूरॉन तक पहुंचते हैं, तो वे एक नया विद्युत संकेत ट्रिगर करते हैं।

जब प्रीसानेप्टिक टर्मिनल पर एक विद्युत संकेत आता है, तो न्यूरोट्रांसमीटर पुटिकाओं से न्यूरॉन्स के बीच की खाई में छोड़े जाते हैं। न्यूरोट्रांसमीटर तब पोस्टसिनेप्टिक न्यूरॉन में एक विद्युत संकेत को ट्रिगर करते हैं।

चूहों का उपयोग करते हुए, प्रो. ताकाहाशी की शोध टीम ने घुलनशील ताऊ को हेल्ड के कैलिक्स में प्रीसानेप्टिक टर्मिनल में इंजेक्ट किया और पाया कि पोस्टसिनेप्टिक न्यूरॉन में उत्पन्न विद्युत संकेतों में नाटकीय रूप से कमी आई है।

वैज्ञानिकों ने तब फ्लोरोसेंटली ताऊ और सूक्ष्मनलिकाएं लेबल की और देखा कि इंजेक्शन वाले ताऊ ने प्रीसानेप्टिक टर्मिनल में कई सूक्ष्मनलिकाएं की नई असेंबली का कारण बना।

हालांकि, जब उन्होंने एक उत्परिवर्ती ताऊ प्रोटीन को इंजेक्ट किया, जिसमें सूक्ष्मनलिकाएं इकट्ठा करने के लिए आवश्यक बाध्यकारी साइट की कमी थी, तो अन्तर्ग्रथनी संचरण पर कोई प्रभाव नहीं पड़ा।

“इसने हमें बताया कि सिनैप्टिक सिग्नलिंग में कमी इन नए इकट्ठे सूक्ष्मनलिकाएं से स्पष्ट रूप से जुड़ी हुई थी,” प्रो। ताकाहाशी ने समझाया।

एक दूसरा महत्वपूर्ण सुराग यह था कि ऊंचा ताऊ केवल उच्च आवृत्ति संकेतों के संचरण को कम करता है, जबकि कम आवृत्ति संचरण अपरिवर्तित रहता है। उच्च-आवृत्ति संकेत आमतौर पर अनुभूति और गति नियंत्रण में शामिल होते हैं।

शोधकर्ताओं को संदेह था कि उच्च आवृत्ति संचरण पर ऐसा चयनात्मक प्रभाव पुटिका रीसाइक्लिंग पर एक ब्लॉक के कारण हो सकता है।

सिनैप्स में न्यूरोट्रांसमीटर की रिहाई के लिए वेसिकल रीसाइक्लिंग एक महत्वपूर्ण प्रक्रिया है क्योंकि सिनैप्टिक वेसिकल्स को एक्सोसाइटोसिस नामक प्रक्रिया में प्रीसानेप्टिक टर्मिनल झिल्ली के साथ फ्यूज करना चाहिए। इन पुटिकाओं को फिर एंडोसाइटोसिस द्वारा सुधार दिया जाता है और पुन: उपयोग के लिए न्यूरोट्रांसमीटर के साथ फिर से भर दिया जाता है। यदि पुटिका पुनर्चक्रण के किसी भी चरण को अवरुद्ध कर दिया जाता है, तो यह उच्च-आवृत्ति संकेतों को जल्दी से कमजोर कर देता है, जिसके लिए कई पुटिकाओं के एक्सोसाइटोसिस की आवश्यकता होती है।

पुटिका पुनर्चक्रण में एक्सोसाइटोसिस और एंडोसाइटोसिस महत्वपूर्ण कदम हैं। एक्सोसाइटोसिस प्रीसानेप्टिक टर्मिनल झिल्ली के सतह क्षेत्र को बढ़ाता है, और एंडोसाइटोसिस सतह क्षेत्र को कम करता है, इसलिए टर्मिनल झिल्ली के सतह क्षेत्र को विद्युत रूप से मापकर, वैज्ञानिक यह निर्धारित कर सकते हैं कि इन चरणों में से एक खराब है या नहीं।

वैज्ञानिकों ने पाया कि घुलनशील ताऊ का उच्च स्तर मुख्य रूप से एंडोसाइटोसिस को प्रभावित करता है। सुधारित पुटिकाओं की कमी ने पुनर्चक्रण को बाधित किया और अंततः एक माध्यमिक प्रभाव के रूप में एक्सोसाइटोसिस को धीमा कर दिया।

महत्वपूर्ण रूप से, शोधकर्ताओं ने पाया कि नोकोडाज़ोल नामक एक दवा, जो नई सूक्ष्मनलिकाएं असेंबली को अवरुद्ध करती है, इंजेक्शन ताऊ को एंडोसाइटोसिस को खराब करने से रोकती है।

शोधकर्ताओं के लिए अगला कदम यह पता लगाना था कि सूक्ष्मनलिकाएं की अधिकता से एंडोसाइटोसिस का एक ब्लॉक कैसे हुआ।

सूक्ष्मनलिकाएं और एंडोसाइटोसिस के बीच एक कड़ी की खोज करते हुए, टीम ने महसूस किया कि डायनामिन, एक बड़ा प्रोटीन जो एंडोसाइटोसिस के अंतिम चरण में सतह झिल्ली से पुटिकाओं को काटता है, वास्तव में एक प्रोटीन के रूप में खोजा गया था जो सूक्ष्मनलिकाएं से बांधता है, हालांकि इसके बारे में बहुत कम जानकारी है। बाध्यकारी साइट।

जब वैज्ञानिकों ने ताऊ, सूक्ष्मनलिकाएं और डायनामिन को फ्लोरोसेंट रूप से लेबल किया, तो उन्होंने पाया कि ताऊ के साथ इंजेक्ट किए गए प्रीसानेप्टिक टर्मिनलों में बाध्य डायनामिन की वृद्धि देखी गई, जिससे प्रोटीन को एंडोसाइटोसिस में अपनी भूमिका निभाने से रोका गया।

अंत में, टीम ने डायनामिन प्रोटीन के कुछ हिस्सों में अमीनो एसिड के मिलान अनुक्रमों के साथ कई पेप्टाइड्स बनाए, यह देखने के लिए कि क्या उनमें से कोई डायनामिन को सूक्ष्मनलिकाएं से बंधने से रोक सकता है, और इसलिए ताऊ प्रोटीन के कारण होने वाले सिग्नलिंग दोषों को बचा सकता है। जब इन पेप्टाइड्स में से एक, जिसे PHDP5 कहा जाता है, को ताऊ के साथ इंजेक्ट किया गया, एंडोसाइटोसिस और सिनैप्टिक ट्रांसमिशन एक सामान्य स्तर के करीब रहा।

पेप्टाइड, PDHP5, इंजेक्शन वाले ताऊ को एंडोसाइटोसिस और सिनैप्टिक ट्रांसमिशन को खराब करने से रोकता है।

आगे बढ़ते हुए, शोधकर्ताओं ने अल्जाइमर माउस मॉडल में इस पेप्टाइड का परीक्षण करने की योजना बनाई है जिसमें घुलनशील ताऊ के स्तर में वृद्धि हुई है। ये चूहे लगभग 6-8 महीने पुरानी सीखने और नई यादें बनाने की क्षमता खो देते हैं, और टीम को उम्मीद है कि पेप्टाइड इस स्मृति हानि को रोक या उलट सकता है।

“इसके लिए, हमें PHDP5 को संशोधित करना होगा ताकि यह रक्त मस्तिष्क बाधा में प्रवेश कर सके। यदि यह पेप्टाइड इन चूहों के मॉडल में काम करता है, तो यह अल्जाइमर रोग के लिए एक प्रभावी चिकित्सीय उपकरण के रूप में काम कर सकता है, ”प्रो। ताकाहाशी ने कहा।

शोध आलेख

शीर्षक: ताऊ द्वारा माइक्रोट्यूब्यूल असेंबली अल्जाइमर रोग सिनैप्स मॉडल में डायनामिन सीक्वेस्ट्रेशन के माध्यम से एंडोसाइटोसिस और न्यूरोट्रांसमिशन को बाधित करती है

जर्नल: ईलाइफ

लेखक: तेत्सुया होरी, कोहगाकु एगुची, हान-यिंग वांग, तोमोहिरो मियासाका, लॉरेंट गुइलाउड, ज़ाचारी तौफीक, सत्यजीत महापात्रा, हिरोशी यामादा, कोहजी ताकी, तोमोयुकी ताकाहाशी

दिनांक: अप्रैल 26, 2022

डीओआई: 10.7554 / ईलाइफ.73542

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